Năm 15 tuổi, ngài Thích Quảng Đức thọ Sa Di, đến 20 tuổi thì thọ đại giới Tỳ kheo, giáp danh Thị Thủy, pháp tự Hành Pháp, pháp hiệu là Thích Quảng Đức và bắt đầu tu khổ hạnh ở núi Ninh Hòa, tỉnh Khánh Hòa. Trong 5 năm liền, ngài tu thiền và đi du hóa theo hạnh đầu đà, chỉ giữ bên mình một y, một bát. Sau đó, ngài về định cư tu tập, lập lại chùa Thiên Lộc trên núi (huyện Ninh Hòa) và Thiên Ân Tự (gần TP Nha Trang).
Tại Nha Trang, ngài Thích Quảng Đức thu nạp và đào tạo được một số Sa Di. Năm 1932, nhân An Nam Phật học Hội (tức Hội Phật học Trung Kỳ), ra đời, ngài được mời làm Chứng Minh Đạo Sư và lãnh chức Kiểm Tăng của Giáo hội Phật giáo tỉnh Khánh Hòa. Được ít lâu, ngài lại lên đường hành hóa tại các tỉnh Nam Trung bộ, đóng góp vào công việc xây dựng và trùng tu 14 ngôi chùa rải rác trong vùng.
Năm 1943, ngài Thích Quảng Đức vào hành hóa ở các tỉnh Nam Bộ: Sài Gòn - Gia Định, Bà Rịa, Long Khánh, Định Tường và Hà Tiên, rồi sang Campuchia vừa hành đạo vừa học hỏi thêm kinh điển Pâli. Thời gian ở trong Nam Bộ và Campuchia, ngài đã có công tạo lập và trùng tu thêm 17 ngôi thiền tự. Ngôi chùa mà Ngài trụ trì lâu nhất là chùa Long Vĩnh (Phú Nhuận - Gia Định), với pháp hiệu Giác Tánh, nhưng giới phật tử miền Nam thời đó thường cung kính gọi ngài là Hòa thượng Long Vĩnh.
Ngôi chùa cuối cùng mà ngài trụ trì là chùa Quan Thế Âm, ở số 68 đường Nguyễn Huệ, tỉnh Gia Định xưa (nay là số 90 đường Thích Quảng Đức, TP Hồ Chí Minh), ngài Thích Quảng Đức còn là tọa đàm của chùa Long Phước ở tỉnh Khánh Hòa. Năm 1953, ngài được Giáo hội Tăng Già Việt Nam thỉnh làm Trưởng ban Nghi lễ và Hội Phật học Việt Nam mời ngài làm Trụ trì chùa Phước Hòa vốn là trụ sở của Hội.
Vào ngày 11/6/1963 (nhằm ngày 20/4 âm lịch Quý Mão), trong cuộc tuần hành của hàng ngàn vị tăng sĩ và giới lãnh đạo Giáo hội Phật giáo miền Nam cùng đông đảo tu sĩ - phật tử và đồng bào yêu nước chống chế độ độc tài Ngô Đình Nhiệm, ngài Thích Quảng Đức đã phát đại nguyện hiến mình tự thiêu để bình đẳng tôn giáo, chống đàn áp Phật giáo và đòi dân sinh, dân chủ.
Cuộc tự thiêu diễn ra tại ngã tư Phan Đình Phùng - Lê Văn Duyệt (nay là đường Nguyễn Đình Chiểu - Cách Mạng Tháng Tám), vào giờ Ngọ. Từ trên xe ô tô, ngài an nhiên tự tại bước xuống trong tư thế kiết già, tay bắt ấn Cam lộ, ngài ngồi vững như một pho tượng đồng rồi tự tay châm lửa đốt. Trước khi ngọn lửa bùng lên, tăng ni phật tử đã quyết bảo vệ cuộc hiến thân tử vì đạo của thiền sư bằng cách vây xung quanh thiền sư nhiều vòng, có nhiều người đã nằm lăn ra trước xe cứu hỏa, xe cảnh sát để không cho can thiệp.
Ngọn lửa bùng lên ngùn ngụt, cao trên 4 thước, phủ trọn tấm thân ngài, trước sự sửng sốt và khâm phục của đông đảo kí giả, nhiếp ảnh gia báo chí trong và ngoài nước, cũng như hàng chục ngàn người dân Sài Gòn ở khắp ngả đường đổ về, quây quanh để chứng kiến một cảnh tượng hào hùng và xúc động chưa từng xảy ra ngay ở trung tâm đô thành Sài Gòn. Khoảng 15 phút sau, ngọn lửa tắt lịm, nhục thân của thiền sư ngã xuống, tiếng kêu khóc xung quanh vỡ òa lên, nức nở bi thương.
Tuy nhục thân của thiền sư Thích Quảng Đức bị hỏa thiêu, nhưng trái tim của ngài vẫn còn nguyên vẹn, như một điều kì diệu, linh thiêng. Một trái tim bất diệt, một trái tim nói theo kinh điển nhà Phật là “Kim Cang Bất Hoại”.
Chỉ sau vài giờ đồng hồ, tin tức, hình ảnh Hòa thượng Thích Quảng Đức tự thiêu đã tràn ngập trên các phương tiện thông tin đại chúng quốc tế ở vị trí trang nhất. Cả thế giới chấn động, dồn hết sự chú ý về phía Đông Nam Á và càng chấn động hơn khi trái tim bất diệt của ngài, vào ngày 20/6/1963 được đưa vào An Dương Địa (Phú Lâm) để hỏa thiêu lần thứ hai, trong lò thiêu với sức nóng trên 4.000 độ nhưng kì lạ vẫn không cháy! Trên đường rước nhục thân và thiền sư về Phú Lâm, hai bên đường nhà nhà đều bày hương án với khói nhang nghi ngút, đèn hoa trang trọng để tỏ lòng thành kính đối với một vị chân tu. Sau đó ngài đã được muôn ngàn phật tử trong và ngoài nước tôn vinh là Bồ tát Thích Quảng Đức.
Tấm gương tử vì đạo của Hòa thượng Thích Quảng Đức thời ấy là nỗi kinh hoàng của chế độ gia đình trị của Tổng thống Ngô Đình Diệm - Ngô Đình Nhu. Giáo sư Trần Văn Giàu viết trong cuốn “Miền Nam giữ vững thành đồng” rằng: “Uy thế Mỹ - Diệm bị một cú đánh tinh thần mạnh như trời giáng”. Và trong diễn từ của Hòa thượng Thích Tịnh Khiết, Hội chủ Tổng hội Phật giáo Việt Nam đọc sau lễ hỏa thiêu nhục thân của Hòa thượng Thích Quảng Đức đã khẳng định: “Cái chết vô úy của Hòa thượng là một hồi chuông cảnh tỉnh cho mọi người, một tiếng gọi đàn cho hàng tứ chúng”.
Trong bài xã luận báo Nhân dân số ra ngày 13/6/1963 viết: “Gương hi sinh anh dũng của Hòa thượng Thích Quảng Đức là một sự tố cáo, lên án trước dư luận toàn thế giới về chế độ độc tài cực kì tàn bạo của bọn Mỹ - Diệm. Chế độ ấy bị đánh đổ, mười bốn triệu đồng bào miền Nam quyết định đánh đổ chế độ ấy!”
Sau đó một thời gian, tại một nhà thờ lớn ở tiểu bang New york Mỹ, trong một bài giảng đạo cho đông đảo tín đồ, mục sư Donalds Harriington đã ví cái chết của Hòa thượng Thích Quảng Đức như cái chết của Chúa Giê su, và cho rằng hành động mổ bụng tự sát của người Nhật Bản cũng không thể nào so sánh với sự tự thiêu của Thiền sư, tuy rằng sự gan dạ như nhau.
Hòa thượng Thích Quảng Đức tự lìa bỏ cõi trần gian khi ngài 67 tuổi và hiện nay tượng đài Bồ Tát Thích Quảng Đức được tôn tạo mới hoàn toàn trên khu đất đối diện với tháp tưởng niệm cũ (hiện vẫn còn), tại ngã tư dường Nguyễn Đình Chiểu và Cách Mạng Tháng 8 (đường Lê Văn Duyệt và Phan Đình Phùng của Sài Gòn trước đây) để tưởng niệm ngài.
